Altération des complexes protéiques de ERK, une approche innovante dans l’immunothérapie du cancer

La voie des MAP kinases est fréquemment sur-activée dans le cancer. Nous avons établi que la transformation cellulaire via cette voie requiert une interaction protéine-protéine directe entre l’adaptateur de l’immunité innée, MyD88, et la MAPK distale, ERK, via le domaine CD (Common Docking) de cette dernière. Nous avons mis en évidence que cette interaction inhibe, par compétition stérique, l’inactivation rapide de ERK par sa phosphatase spécifique, MKP3, permettant ainsi l’activation optimale de ERK. Finalement, nous avons démontré que l’inhibition de l’interaction entre ERK et MyD88 induit l’apoptose des cellules cancéreuses. Nous avons donc criblé des banques de petites molécules chimique et identifié une famille, dont la molécule-outil EI-52, qui inhibe les interactions de la MAPK ERK avec ses partenaires, y compris MyD88, via son domaine CD, indépendamment de sa fonction kinase, induisant ainsi l’apoptose des cellules cancéreuses in vitro, in vivo et ex vivo. De plus, les cellules cancéreuses tuées par les EI-52 produisent des facteurs capables d’activer une réponse immunitaire anti-tumorale. Au cours de ce projet, nous étudierons les mécanismes sous-jacents à l’immunogénicité de EI-52, nous caractériserons les infiltrats cellulaires intra-tumoraux et nous évaluerons l’efficacité de la combinaison de EI-52 avec des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires. Ce projet devrait permettre une meilleure compréhension des mécanismes d’action d’agents qui ciblent les complexes protéiques associés à ERK et qui représentent une nouvelle approche thérapeutique mettant en oeuvre la mort immunogène dans le cancer.