Amélioration de la réponse immunitaire anti-tumorale radio-induite par l’inhibition de TRIM33 dans les cellules myéloïdes

Des résultats récents montrent que la radiothérapie peut déclencher une réponse immunitaire anti-tumorale. L’interféron béta (IFN-β), un des interférons de type I (IFN-I), joue un rôle clé dans cette induction. Nous avons montré que la protéine TRIM33 restreint l’expression de l’IFN-β dans les cellules myéloïdes activées. Nous avons posé l’hypothèse que l’absence de ce contrôle permettrait une sur-expression de l’IFN-β lors d’une radiothérapie, conduisant à une réponse immunitaire améliorée, et à une meilleure efficacité thérapeutique. Des travaux préliminaires ont montré que TRIM33 inhibait l’expression d’IFN-β dans les macrophages irradiés. De plus, dans 2 modèles murins, l’efficacité thérapeutique de la radiothérapie est améliorée dans des souris portant une délétion myéloïde de Trim33, amélioration qui dépend de la voie IFN-I et des lymphocytes T CD8+. Ce projet propose de (i) caractériser cette réponse immunitaire (populations cellulaires et cytokines impliquées); (ii) étudier l’induction d’une réponse systémique (effet abscopal); (iii) tester de possibles effets synergiques avec des bloqueurs de checkpoint immunitaire; (iv) tester l’efficacité thérapeutique de cellules myéloïdes génétiquement modifiées ex vivo (délétion de TRIM33) dans des souris WT. Nos résultats permettront de mieux comprendre le rôle de l’IFN-β myéloïde dans la réponse immunitaire anti-tumorale radio-induite, et valideront la protéine TRIM33 comme une cible thérapeutique potentielle en radiothérapie.

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