Rôle de la dérégulation de l’inactivation du chromosome X dans l’immunité anti-tumorale : vers une meilleure compréhension des biais de sexe dans le cancer

Les données épidémiologiques révèlent un biais de sexe dans le cancer, avec une incidence plus élevée et un pronostic moins favorable chez les hommes. Les mécanismes sous-jacents restent peu explorés et insuffisamment pris en compte dans les stratégies thérapeutiques. Nous posons l’hypothèse que des facteurs liés au sexe, notamment le chromosome X, influencent intrinsèquement les cellules immunitaires effectrices comme les T CD8 et NK, favorisant une meilleure réponse anti-tumorale chez les femelles. La présence d’un second chromosome X pourrait conférer un avantage immunitaire via l’expression double de gènes suppresseurs de tumeur EXITS et de nombreux gènes immunitaires localisés sur l’X. Nous étudierons comment la dérégulation de l’inactivation du chromosome X (ICX) dans un modèle murin Ftx-KO, caractérisé par un échappement accru à l’ICX, module l’immunité anti-tumorale. Nous analyserons l’effet de cette dérégulation sur la croissance tumorale, la dissémination métastatique et la réponse aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaire dans des modèles de mélanome. Notre projet mettra en lumière des mécanismes moléculaires différenciés selon le sexe, exploitables en immunothérapie. Il fournira aussi des informations clés sur la manière dont les épidrugs – drogues épigénétiques – ciblant par exemple EZH2, tels que le Tazemetostat, pourraient influencer les réponses anti-tumorales en perturbant la marque répressive H3K27me3 enrichie sur le chromosome X inactif.