Implication du facteur de transcription OSR1 dans les fibroblastes associés aux réponses immunitaires antitumorales : biomarqueur et cible thérapeutique dans les cancers du pancréas

L’adénocarcinome pancréatique est caractérisé par un stroma dense riche en fibroblastes associés au cancer (CAF), impliqués dans l’immunosuppression et la résistance thérapeutique. Nous avons précédemment identifié une sous-population de CAF inflammatoires (iCAF) favorisant la production de chémokines CXCL9/10, soutenant les réponses immunitaires et la sensibilité aux chimio-immunothérapies. Nous émettons l’hypothèse que le facteur de transcription OSR1 favorise la différenciation de ces iCAF et constitue une cible potentielle pour reprogrammer le microenvironnement tumoral.
Nous souhaitons caractériser les voies de signalisation régulant l’expression de OSR1 et déterminer les applications cliniques liées à sa modulation.
Notre équipe a développé des modèles permettant d’induire les sous-populations de CAF et l’inactivation de OSR1, et un modèle murin génétiquement déficient pour OSR1 dans les fibroblastes. Des approches de séquençage (single-cell RNAseq, ATAC-seq) permettront d’analyser l’activité transcriptionnelle et l’accessibilité de l’ADN afin de caractériser les réseaux moléculaires. Une analyse immunohistochimique spatiale précisera l’impact de OSR1 sur l’organisation et les fonctions immunitaires du microenvironnement. Enfin, des criblages de molécules biochimiques seront réalisés pour identifier de nouvelles pistes thérapeutiques.
Ce projet vise ainsi à mieux comprendre le rôle des CAF dans le cancer du pancréas et à améliorer l’efficacité des immunothérapies.