Validation in vivo du rôle de 41BBL et ICOS-LG dans la répression directe et/ou indirecte de la réponse immunitaire anti-tumorale chez la souris humanisée.

Bien que les bloqueurs de points de contrôle immunitaires (ICB) représentent un nouveau paradigme pour le traitement du cancer, de nombreux patients ne répondent pas aux thérapies existantes et certains cancers sont résistants aux ICB, comme le cancer de la prostate, le troisième cancer le plus mortel chez les hommes. Les lymphocytes T régulateurs exprimant le facteur de transcription Foxp3 (Treg) sont néfastes dans la plupart des cancers, car leurs fréquences sont associées à un mauvais pronostic chez les patients. Le projet vise à utiliser des xénogreffes de tumeurs humaines dans lesquelles l’expression de divers points de contrôle immunitaires sera abolie par CRISPR / Cas9. Afin de se situer dans un contexte plus proche de la physiologie humaine, nous utiliserons des souris greffées avec des précurseurs hématopoïétiques humains. La comparaison de la croissance tumorale exprimant ou non la molécule d’intérêt montrera directement que cette molécule particulière inhibe la réponse immunitaire contre la tumeur, comme nous l’avons montré pour TNFRSF14 (HVEM) dans des expériences préliminaires. En outre des analyses cellulaires et moléculaires des leucocytes infiltrant la tumeur révéleront les mécanismes possibles à l’origine de ce meilleur contrôle de la tumeur. Un accent particulier sera mis sur 41BB-L et ICOS-LG, dont les récepteurs sont connus pour affecter les Treg. L’isolement de nouveaux points de contrôle immunitaires fonctionnellement pertinents représenterait une avancée significative vers le développement d’anticorps monoclonaux capables de bloquer la suppression immunitaire médiée par les Treg dans la tumeur.