Ciblage des lymphocytes T sénescents (Tsen) pour améliorer l’efficacité de l’immunothérapie en oncologie

La sénescence des lymphocytes T (Tsen) est un phénomène émergent dans le contexte des cancers résistants à l’immunothérapie. Alors que l’épuisement des lymphocytes T a été largement étudié comme frein à l’immunité antitumorale, les Tsen représentent une autre barrière majeure, caractérisée par un défaut de prolifération, une signature transcriptomique altérée, un phénotype sécrétoire inflammatoire (SASP), et l’expression de récepteurs inhibiteurs. Notre équipe a précédemment démontré que la présence élevée de Tsen circulants (TsenHigh) était associée à une réponse réduite aux inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (ICI) chez les patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC). Nous avons également mis en évidence que l’infection chronique à cytomégalovirus (CMV) est un facteur majeur d’accumulation des Tsen. Enfin, nos données préliminaires non publiées suggèrent un profil chromatinien distinct chez les patients TsenHigh CMV+, marqué par des agrégations télomériques et centromériques, évoquant une instabilité génomique avancée. Nous émettons l’hypothèse que les Tsen constituent une barrière immunologique à l’efficacité des immunothérapies, et que leur ciblage — via la reprogrammation fonctionnelle ou l’élimination spécifique — pourrait améliorer la réponse aux traitements et la survie des patients atteints de cancers résistants aux ICI.