PREDISARC : Explorer le déficit du système MMR comme marqueur prédictif de la sensibilité à l’immunothérapie dans les sarcomes des tissus mous.

Les sarcomes des tissus mous (STM) sont des cancers rares et hétérogènes au pronostic défavorable. L’immunothérapie par inhibiteurs de checkpoints (ICI) y montre une efficacité limitée (~10 % de réponses). L’identification de biomarqueurs prédictifs est donc essentielle. Le déficit du système de réparation des mésappariements de l’ADN (dMMR), bien établi dans d’autres cancers comme prédictif de réponse aux ICI, est présent dans certains sarcomes mais n’explique pas entièrement la variabilité des réponses.

Dans la cohorte nationale SARCLYNCH de patients porteurs d’un syndrome de Lynch ayant présenté un sarcome, notre équipe a observé deux phénomènes associés : un taux élevé de bénéfice clinique aux ICI (~75 %) associé à la présence sur le plan génomique d’un profil d’ isodisomie étendue (cnLOH) dans 48 % des cas, profil inhabituel et rare . Cette co-occurrence suggère un lien entre cnLOH et sensibilité aux ICI.

Nous émettons l’hypothèse que l’inactivation bi-allélique des gènes MMR induit des anomalies mitotiques menant à la cnLOH. Ce processus favoriserait l’émergence et la présentation de néoantigènes, augmentant la réponse aux ICI.

Le projet PREDISARC vise à (1) caractériser les profils moléculaires et immunologiques associés à la cnLOH et leur lien avec la réponse aux ICI, et (2) étudier les mécanismes sous-jacents dans des modèles cellulaires. Ce travail pourrait définir un nouveau biomarqueur prédictif et améliorer la sélection des patients pour l’immunothérap