Définir le rôle de l’hétérogénéité stromale dans l’immunité adaptative et la résistance aux immunothérapies

L’immunothérapie a émergé comme une thérapie prometteuse en oncologie. Mais, une vaste majorité de patients (70%) sont résistants, et les mécanismes de résistance méconnus. Nous avons montré que les fibroblastes associés au cancer (ou CAF) pourraient être impliqués dans cette résistance. En effet, nous avons identifié 4 sous-types de CAF (CAF-S1 à -S4) dans les cancers du sein et de l’ovaire, et démontré une fonction immunosuppressive pour les CAF-S1.De plus, nous avons mis en évidence, par études sur cellule unique, que les fibroblastes CAF-S1 sont eux-mêmes composés par 6 clusters cellulaires distincts. Nous envisageons d’étudier l’impact des CAF-S1 et de ses 6 clusters cellulaires dans la résistance aux immunothérapies. Dans ce but, nous étudierons deux cohortes disponibles: (1) une cohorte de 20 patientes atteintes de cancers du sein triple-négatifs et traitées par chimio-immunothérapie néo-adjuvante (2) une cohorte de 70 patients atteints d’adénocarcinomes pulmonaires traités par des inhibiteurs de checkpoints. Nous combinerons l’analyse sur échantillons de patients et tests fonctionnels afin de déterminer le(s) mécanisme(s) d’interaction entre fibroblastes CAF-S1 et/ou clusters de CAF-S1, cellules immunes cytotoxiques (NK et CD8+) et cellules tumorales et définir comment cibler les CAF-S1 afin de stimuler le système immunitaire et contrecarrer les résistances