Caractérisation d’un mécanisme de coopération de deux checkpoints immunitaires régulant la réponse des lymphocytes T contre le mélanome

Les thérapies basées sur le blocage des checkpoints immunitaires (CI) reposent principalement sur des approches combinatoires ciblant des récepteurs inhibiteurs distincts. Des effets inhibiteurs coopératifs entre les CI ont été suggérés mais les mécanismes impliqués restent mal définis. Nous proposons ici d’étudier les mécanismes de coopération de deux checkpoints immunitaires structurellement apparentés co-exprimés sur les lymphocytes T infiltrant les tumeurs. En utilisant des modèles de souris présentant des déficiences conditionnelles individuelles ou combinées de ces checkpoints dans les lymphocytes T, nous conduirons des analyses de cytométrie à haute dimension et de transcriptomique en cellule unique pour caractériser les effets coopératifs de ces récepteurs dans l’environnement tumorale. En utilisant des modèles de mélanome conçus pour exprimer des antigènes tumoraux de différentes affinités pour le TCR, nous analyserons si ces récepteurs inhibent plus efficacement la signalisation du TCR lorsqu’ils sont combinés que lorsqu’ils sont isolés. L’expression de ces récepteurs sera analysée dans des cohortes des patients pour déterminer si les effets coopératifs de ces récepteurs modulent l’efficacité d’immunothérapies ciblant les checkpoints immunitaires.