Effets cellulaires extrinsèques du D-2HG dans les gliomes IDH-mutés : maintien d’un microenvironnement tumoral froid lié aux effets d’un oncométabolite

Les gliomes diffus sont des tumeurs cérébrales agressives. La quasi-totalité de ces tumeurs rechute, et ce malgré un traitement intensif. Une meilleure compréhension des mécanismes participants à la progression tumorale est fondamentale pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques y compris l’immunothérapie. La mutation IDH affecte 80% des gliomes diffus et des glioblastomes secondaires et résulte dans la production du D-2-hydroxyglutarate (D2HG), un oncométabolite qui induit, entre autres, une hyperméthylation de l’ADN et des histones. Les effets extrinsèques cellulaires de cet oncométabolite, qui s’accumule dans le microenvironnement tumoral, restent cependant méconnus. Les macrophages et microglies associées aux tumeurs (TAMs) conduisent à un microenvironnement immunosuppresseur dans les gliomes, génant l’action des immunothérapies. Je suppose que le D2HG libéré par les cellules tumorales avec mutation IDH influence les phénotypes et les fonctions de ces TAMs par des mécanismes épigénétiques. Pour explorer cette hypothèse, nous allons caractériser l’hétérogénéité des TAMs et les interactions avec les cellules de gliome par single cell RNA-seq. En parallèle, nous allons développer un biosenseur fluorescent pour évaluer les niveaux intracellulaires et le flux de D2HG. Enfin, pour déterminer les altérations épigénétiques spécifiques liés au D2HG, nous développerons des approches génétiques et pharmacologiques dans des modèles in vitro et ex vivo. Nous espérons ainsi élucider des mécanismes d’échappement à la veille immunitaire et élaborer à terme de nouvelles stratégies d’immunothérapie dans cette population de gliomes.