Reprogrammation du microenvironnement tumoral par les neutrophiles pour restaurer l’efficacité de l’immunothérapie

Le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) reste l’une des principales causes de mortalité par cancer. Si les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (ICIs) ont transformé sa prise en charge, la majorité des patients développe une résistance liée à un microenvironnement tumoral (MET) immunosuppresseur dominé par des cellules myéloïdes. Parmi elles, les neutrophiles sont des régulateurs plastiques clés, capables d’exercer des fonctions pro- ou antitumorales, notamment via la formation de NETs, structures d’ADN associées à des enzymes libérées dans le MET. Dans un modèle murin de CPNPC, nous montrons que l’association du G-CSF, facteur cliniquement approuvé modulant les neutrophiles, avec le blocage de PD-1 restaure une réponse thérapeutique. Cet effet est associé à l’induction de NETs et à une augmentation de l’apoptose tumorale, suggérant un mécanisme de reprogrammation fonctionnelle du MET réactivant l’immunité antitumorale. Ce projet vise à comprendre comment neutrophiles et NETs, reprogrammés par le G-CSF, restaurent l’immunité antitumorale sous ICI. Nous chercherons à 1) définir leur rôle fonctionnel dans la réponse thérapeutique et 2) caractériser les mécanismes par lesquels leur reprogrammation remodèle le MET et active les effecteurs cytotoxiques. Ce projet caractérisera les mécanismes par lesquels la reprogrammation des neutrophiles via le G-CSF restaure l’efficacité des ICIs dans le CPNPC, fournissant un rationnel direct pour de futurs essais cliniques.