Ciblage épigénétique des lymphocytes T progéniteurs pour lever la résistance à l’immunothérapie dans le carcinome hépatocellulaire

Le carcinome hépatocellulaire (CHC), principale forme de cancer primitif du foie, reste une cause majeure de mortalité liée au cancer. Les inhibiteurs des points de contrôle immunitaire (ICB) ciblant PD-(L)1 induisent des réponses cliniques chez une fraction de patients, mais près des deux tiers ne présentent pas de bénéfice durable malgré une infiltration tumorale en lymphocytes T CD8⁺. Dans les tumeurs solides, l’exposition antigénique chronique génère des lymphocytes T CD8⁺ PD-1⁺ « épuisés » (Tex), dont un sous-ensemble progéniteur (Tpex) conserve un potentiel fonctionnel et soutient les réponses aux anti-PD-(L)1. La modulation de leur différenciation vers des états effecteurs représente donc un levier thérapeutique majeur. Nous avons montré que la reprogrammation épigénétique des Tpex favorise leur différenciation en cellules effectrices et observé une diminution des facteurs IKZF au cours de ce processus. Ce projet vise à définir le rôle des facteurs IKZF dans la régulation épigénétique, transcriptionnelle et fonctionnelle des lymphocytes T CD8⁺ PD-1⁺ dans le CHC. Nous analyserons comment IKZF contrôle leur différenciation, hétérogénéité et fonction, ainsi que leur réponse à l’immunothérapie. Nous évaluerons si leur modulation permet de restaurer la fonctionnalité des cellules T CD8⁺ et de sensibiliser le CHC aux anti-PD-(L)1. Ces travaux fourniront des bases mécanistiques et translationnelles pour améliorer l’efficacité des immunothérapies dans le CHC.